Récepteurs couplés à une enzyme

Signalisation cellulaire et récepteurs liés à des enzymes

La signalisationcellulaire est le processus par lequel une cellule répond aux messages de son environnement extérieur par l'intermédiaire de récepteurs protéiques .

Un ligand est une molécule qui peut se lier à une autre molécule. Dans la signalisation cellulaire, le ligand se lie à un récepteur, qui est une protéine présente à l'intérieur ou à la surface de la cellule cible.

Il existe deux principaux types de récepteurs cellulaires: les récepteurs internes et les récepteurs à la surface des cellules.

• Les récepteursinternes (également appelés récepteurs cytoplasmiques ou intracellulaires) se trouvent dans le cytoplasme. Les récepteurs internes fixent des ligands hydrophobes (ou non polaires) tels que les hormones stéroïdiennes.

• Les récepteursde la surface cellulaire couvrent la membrane plasmique , de sorte que chaque récepteur possède des régions extracellulaires, transmembranaires et cytoplasmiques ou intracellulaires. Les ligands qui se lient aux récepteurs de la surface cellulaire n'ont pas besoin de pénétrer dans la cellule. Au lieu de cela, les signaux extracellulaires doivent être convertis en signaux intracellulaires au cours d'un processus appelé transduction du signal.

Lesrécepteurs de la surface cellulaire peuvent être classés en trois catégories en fonction du mécanisme utilisé pour convertir le signal en une réponse cellulaire:

• Lesrécepteurs couplés à la protéine G sont liés par un ligand, qui active un type de protéine membranaire connu sous le nom de protéine G, qui interagit ensuite avec un canal ionique ou une enzyme dans la membrane plasmique.

• Les récepteursliés à un canal ionique fonctionnent en liant un ligand puis en ouvrant un canal à travers la membrane plasmique qui permet à des ions spécifiques de passer.

• Lesrécepteurs liés à une enzyme lient un ligand, envoient un signal à travers la membrane et activent l'enzyme, qui déclenche une série de réactions, aboutissant finalement à une réponse.

Emplacement des récepteurs liés à une enzyme

Comme les récepteurs couplés aux protéines G, ledomaine extracellulaire des récepteurs liés à une enzyme contient le site de liaison du signal, tandis que le domaine intracellulaire déclenche la voie de transduction du signal lors de la liaison.

Le domaine cytosolique du récepteur lié à une enzyme contient une activité enzymatique intrinsèque ou interagit directement avec une enzyme. Un récepteur lié à une enzyme n'a généralement qu'un seul composant (comparé, par exemple, aux récepteurs couplés à la protéine G qui ont sept segments transmembranaires).

Types de récepteurs liés à une enzyme

Les récepteursliés à une enzyme constituent le deuxième plus grand groupe de récepteurs, après les récepteurs couplés à la protéine G. Il existe quatre types de récepteurs liés à des enzy mes, basés sur la forme d'activité enzymatique de leur domaine intracellulaire lors de l'activation :

Figure 1. Ce schéma montre les quatre types de récepteurs liés à une enzyme et leur activité enzymatique dans le domaine intracellulaire.

• Les récepteurstyrosine kinases (RTK )sont des récepteurs kinases qui phosphorylent (ajoutent des groupes phosphates) les résidus tyrosine sur les protéines de signalisation intracellulaire. Il existe sept sous-types de RTK dont les domaines extracellulaires varient.

• Les récepteurssérine-thréonine kinases sont des récepteurs kinases qui phosphorylent les résidus sérine et/ou thréonine sur des protéines régulatrices degèneslatents associées .

• Les récepteursguanylyl cyclases génèrent du guanosine monophosphate cyclique (GMPc), deuxième messager, à partir de la guanosine triphosphate (GTP) dans le cytosol.

• Lesrécepteurs associés à l'histidine-kinase initient une voie de signalisation "à deux composantes" dans laquelle la kinase se phosphoryle elle-même sur l'histidine et transmet ensuite le phosphate à une seconde protéine de signalisation intracellulaire.

Unautre type est celui destyrosines phosphatases apparentées aux récepteurs qui enlèvent les groupes phosphates de la tyrosine dans des protéines de signalisation intracellulaires spécifiques . Ellessont considérées comme "semblables à des récepteurs" parce que leurs ligands correspondants n'ont pas encore été identifiés, ce qui signifie que leur fonction en tant que récepteurs n'a pas été explicitement démontrée.

Mécanisme d'activation des récepteurs liés à une enzyme

Pour la plupart des récepteurs liés à une enzyme, la liaison du ligand induit leur dimérisation ou, dans certains cas, leur oligomérisation. Les domaines enzymatiques cytoplasmiques se combinent alors, ce qui entraîne une modification de l'activité enzymatique, c'est-à-dire essentiellement leur activation.

La dimérisation peut se produire entre des récepteurs distincts qui lient le même ligand (hétérodimérisation) ou entre des chaînes de récepteurs du même type (homodimérisation).

LesRTK, les RTP et les récepteurs de la guanylyl cyclase forment souvent des homodimères (le récepteur tyrosine kinase du facteur de croissance épidermique (EGF) étant une exception), tandis que les récepteurs sérine-thréonine kinases forment généralement des hétérodimères. Bien que ce soit généralement le cas, il arrive que l'activation nécessite l'oligomérisation de plusieurs récepteurs.

Comment les récepteurs liés aux enzymes activent les voies de signalisation ?

Maintenant que nous avons discuté de la définition et des types de récepteurs liés à des enzymes, nous allons examiner des exemples spécifiques - le récepteur tyrosine kinase et l'insuline - et la façon dont ils activent les voies de signalisation.

Récepteur tyrosine kinase

Il existe plus de 16 sous-familles structurelles de récepteurs tyrosine kinases, chacune ayant sa propre famille de ligands protéiques.

Les protéines de signalisation extracellulaires qui fonctionnent par l'intermédiaire des récepteurs tyrosine kinases comprennent un large éventail de facteurs de croissance et d'hormones sécrétés, y compris l'insuline (dont nous parlerons plus loin).

Lorsqu'un ligand se lie au domaine de liaison du ligand à la surface de la cellule, il active le domaine tyrosine kinase intracellulaire. Lors de l'activation, le domaine kinase déplace un groupe phosphate de l'ATP vers des chaînes latérales de tyrosine spécifiques sur les protéines réceptrices ainsi que vers des protéines de signalisation intracellulaires qui interagissent avec les récepteurs phosphorylés.

Le réarrangement dans les récepteurs tyrosine kinases permet aux domaines kinases adjacents des chaînes de récepteurs de se phosphoryler mutuellement sur de nombreuses tyrosines, un processus connu sous le nom d'autophosphorylation.

L'autophosphorylation des queues cytosoliques des récepteurs tyrosine kinases entraîne une activation de deux manières:

1. La phosphorylation des tyrosines à l'intérieur du domaine de la kinase renforce l'activité kinase de l'enzyme.

2. La phosphorylation des tyrosines à l'extérieur du domaine kinase génère des sites d'ancrage à haute affinité dans la cellule cible pour la liaison de diverses protéines de signalisation intracellulaire.

Une fois attachée à la kinase active, la protéine de signalisation peut être phosphorylée sur les tyrosines et donc activée. D'un autre côté, il se peut aussi que la liaison seule suffise à activer la protéine de signalisation arrimée.

L'autophosphorylation agit comme un interrupteur pour activer la formation transitoire d'un grand complexe de signalisation intracellulaire, qui transmet ensuite des signaux à de nombreuses parties de la cellule. Différents récepteurs tyrosine kinases lient différentes combinaisons de ces protéines de signalisation, ce qui déclenche à son tour des réactions variées.

La liaison des protéines de signalisation intracellulaires à un récepteur tyrosine kinase qui a été activé crée un complexe de signalisation qui peut ensuite envoyer des signaux le long de diverses voies de signalisation. Certaines protéines ancrées sont des enzymes qui activent la voie de signalisation des phospholipides d'inositol par laquelle les récepteurs tyrosine kinase peuvent augmenter les niveaux de Ca2+ cytosolique. En général, ces récepteurs s'appuient sur des chaînes de relais d'interactions protéine-protéine.

Figure 2. Ce diagramme résume la façon dont les RTK sont activés, déclenchant une cascade de signaux et, en fin de compte, une réponse.

Récepteurs liés à l'enzyme insuline

L'insuline est une hormone sécrétée par les cellules b du pancréas qui agit par l'intermédiaire d'un récepteur situé dans la membrane des cellules cibles, dont les plus importantes sont :

• Le foie : où elle favorise le stockage du glucose dans le glycogène et diminue la production de glucose.

• Lesmuscles squelettiques et la graisse : où elle stimule le transport du glucose par la translocation de GLUT4.

• Lescellules B, les cellules cérébrales et de nombreux autres types de cellules : où elle produit des impacts nombreux et variés.

Le récepteur de l'insuline fait partie de la superfamille des récepteurs à tyrosine kinase. Nous avons discuté du mécanisme par lequel les RTK activent les voies de signalisation, mais les récepteurs de l'insuline sont un peu différents.

Au départ, les récepteurs de l'insuline sont des tétramères (composés de quatre éléments identiques) et leur interaction avec un ligand entraînerait un réarrangement des chaînes transmembranaires des récepteurs de façon à ce que les deux domaines kinases se rejoignent. La majorité des sites d'ancrage de la phosphotyrosine formés par l'interaction du ligand se trouvent sur une protéine d'ancrage spécifique appelée substrat du récepteur de l'insuline-1 (IRS-1) plutôt que sur le récepteur lui-même.

Le récepteur actif autophosphoryle ses domaines kinases, qui phosphorylent ensuite l'IRS-1 sur de nombreuses tyrosines, ce qui entraîne un plus grand nombre de sites d'ancrage que le récepteur seul ne peut en accueillir. Certains récepteurs à tyrosine kinase utilisent d'autres protéines d'amarrage de la même manière pour augmenter la taille du complexe de signalisation.