Considérations éthiques de la thérapie génique

Évaluation des risques et des avantages

Depuis Hippocrate, "ne pas nuire" est un défi fondamental de la profession médicale. La thérapie génique ne fait pas exception. Trouver une thérapie pour les maladies graves doit être utile au patient, ou du moins ne pas être pire que la maladie elle-même.

Néanmoins, les connaissances actuelles sur l'édition de gènes sont insuffisantes pour prédire les conséquences à moyen et à long terme de l'apport de modifications spécifiques au génome. De plus, les impacts de l'édition de gènes peuvent durer plus d'une génération puisque les parents transmettent leurs gènes à leurs enfants. En raison de ces préoccupations, la thérapie génique suscite un débat parmi les scientifiques, les cliniciens et le grand public. Certains ont plaidé pour une interdiction des technologies d'édition du génome chez l'homme, tandis que d'autres estiment que les avantages de cette technologie l'emportent sur les dangers.

Critères de thérapie génique

Le choix des candidats à la thérapie génique nécessite le respect de certains critères. Il s'agit notamment de :

1. La situation pourrait-elle être améliorée par l'introduction d'un ou deux gènes fonctionnels ?
2. Savons-nous quels sont les gènes en cause ?
3. Comprenons-nous la biologie de la maladie ?
4. Le gène peut-il être délivré aux cellules du tissu affecté ?

Édition de gènes somatiques et édition de gènes germinaux

Alors que l'édition de gènes somatiques est largement considérée comme un traitement possible pour les maladies génétiques graves et le cancer, il est généralement admis que les cellules germinales modifiées ne doivent pas être utilisées pour la reproduction.

Fig. 1 - Cellules somatiques et cellules germinales. Seules les modifications génétiques des cellules germinales sont transmises à la génération suivante

Les partisans de l'édition germinale soutiennent que la suppression de mutations chez les embryons héritant d'une maladie génétique grave réduira le pool de mutations, ce qui profitera à l'humanité dans son ensemble. C'est vrai pour de nombreux troubles monogéniques, mais d'autres sont sporadiques (se produisant chez un seul membre de la famille) ou causés par des réarrangements chromosomiques ou des mutations de novo qui ne peuvent pas être prédits et donc ne peuvent pas être rectifiés.

L'analyse des risques et des avantages est un concept complexe qui prend en compte des facteurs tels que l'âge du patient, la gravité de la maladie, la disponibilité d'un traitement alternatif, les coûts psychosociaux et économiques liés à la réalisation ou non de l'intervention, et d'autres facteurs encore inconnus. Alors que les risques des thérapies traditionnelles sont mis en balance avec les avantages du patient ou du groupe de patients, l'évaluation des risques et des avantages de la thérapie génique doit aller au-delà du patient puisqu'elle peut affecter les générations futures.

De plus, le traitement d'une mutation connue n'exclut pas la possibilité qu'une autre mutation non découverte soit présente dans un gène différent. La mutation ciblée peut masquer la mutation non découverte et l'empêcher de provoquer des signes et des symptômes perceptibles. Mais en traitant la mutation ciblée, les signes et les symptômes de la mutation non découverte peuvent commencer à apparaître. Par conséquent, les personnes traitées par thérapie génique peuvent présenter des effets secondaires différents. Cela souligne l'importance du dépistage d'autres mutations avant de commencer la thérapie génique.

Nous ne savons pas si une mutation qui augmente le risque d'une maladie chronique ne protège pas également contre une autre. Par exemple, on a découvert en 2016 qu'une modification du génome des cellules T visant à rendre résistant au VIH renforçait la vulnérabilité au virus du Nil ^occidental2.

Troubles multifactoriels

La situation est beaucoup plus complexe dans les troubles multifactoriels. Comme ces affections peuvent être le produit de multiples gènes dysfonctionnels ou d'éléments environnementaux, l'édition d'un seul gène ne suffira pas à les traiter efficacement. Et le fait de tenter de modifier plusieurs gènes suscite encore plus de controverses, car cela augmente les risques d'effets secondaires et de mutations non désirées qui peuvent avoir des résultats très négatifs.

Fig. 2 - Les troubles multifactoriels sont le produit de facteurs génétiques et environnementaux.

La bienfaisance dans les thérapies d'édition de gènes

En se basant sur le concept de bienfaisance, le médecin a le devoir de prendre soin du patient tout en minimisant les risques.

La bienfaisance a plusieurs niveaux concernant les maladies héréditaires :

• Traitement pour le patient ;
• Traitement ou prévention pour les autres membres de la famille ;
• Soulagement ou retardement des symptômes graves pour lesquels il n'existe pas de traitement.

Lorsque la maladie est grave et qu'il n'existe aucun traitement traditionnel susceptible de guérir ou d'améliorer les symptômes, il est fort probable qu'une thérapie par édition de gènes bien conçue soit considérée comme plus utile et préférable aux médicaments traditionnels ou à l'évolution naturelle de la maladie.

En revanche, l'utilisation de la thérapie génique pour un défaut, tel que le daltonisme, qui a des effets limités sur la qualité de vie et permet une vie raisonnablement normale, peut avoir un rapport risque/bénéfice nettement plus élevé, ce qui fait que le traitement n'est pas approuvé à moins que les risques soient inférieurs au minimum. C'est pourquoi un risque plus élevé associé à un traitement d'édition de gènes doit être évalué par rapport à la probabilité que la maladie soit bénigne.

Si la maladie génétique affecte plusieurs organes et systèmes, il est essentiel de collaborer au sein d'une équipe pluridisciplinaire pour offrir au patient et à sa famille les meilleurs soins possibles. Cela est particulièrement vrai pour le suivi à long terme après une thérapie génique, lorsque le médecin cherche des indications sur des conséquences hors cible ou néfastes, en plus de surveiller la progression de la maladie primaire.

Autonomie et consentement éclairé

L'implication du patient dans le processus de prise de décision concernant son diagnostic et son plan de traitement, qui peut prendre en considération les avantages liés à la santé ainsi que ses croyances et ses valeurs culturelles, est un aspect essentiel des soins médicaux. Une approche réaliste consisterait à présenter au patient une description complète et claire des problèmes, des thérapies potentielles et des recommandations, afin de lui permettre de prendre une décision éclairée.

En ce qui concerne les options de reproduction et la thérapie génique prénatale, la famille, et en fin de compte la mère, doit prendre la décision^.3

Les informations génétiques peuvent être difficiles à comprendre pour le public ou même pour certains membres de l'équipe soignante, c'est pourquoi elles doivent être présentées par un généticien, un conseiller en génétique ou une autre personne formée à la génétique pour s'assurer que le patient comprend correctement l'intervention thérapeutique.

Un patient atteint d'une maladie grave non traitable peut percevoir n'importe quelle thérapie comme préférable et ne pas évaluer correctement les risques. Cependant, les dangers, les remèdes potentiels, la réversibilité ou les alternatives doivent être clairement mis en évidence.

Dans le cas d'une thérapie d'édition de gènes somatiques pour le cancer, par exemple, les méthodes traditionnelles (chimioradiothérapie) peuvent être présentées comme une option ; dans le cas de l'édition d'embryons pour la prévention d'une maladie génétique qui sévit dans la famille, la fécondation in vitro et le diagnostic génétique préimplantatoire peuvent être proposés pour sélectionner les embryons sains à implanter.

Eugénisme et amélioration génétique

L'une des principales préoccupations concernant l'édition du génome dans le cadre de la thérapie génique est la possibilité qu'elle soit utilisée à des fins non médicales, telles que l'augmentation ou les activités eugéniques.

L'amélioration humaine est le plus souvent associée au génie génétique des humains, qui consiste à modifier le matériel génétique pour créer un avantage de sélection tel que la protection immunitaire, la taille, la masse musculaire, l'intelligence, etc. Les connaissances avancées en génomique et en édition du génome ont relancé le débat sur l'amélioration humaine et la possibilité de choisir les traits de notre progéniture de la même manière que nous choisissons des vêtements dans un magasin.

"Designer babies" est une expression couramment utilisée pour décrire les êtres humains dont les gènes ont été délibérément modifiés pour offrir des qualités particulières, telles que la couleur des yeux, des cheveux ou de la peau, en fonction des préférences de leurs parents.

La sélection d'un embryon pour une fécondation in vitro (FIV) à partir d'un ensemble d'autres embryons présentant diverses caractéristiques génétiques peut-elle être qualifiée d'eugénisme ? Qu'en est-il de l'interruption d'une grossesse avec un embryon atteint ? Ou bien la famille a-t-elle le droit d'avoir un enfant en bonne santé et d'exprimer son autonomie en matière de procréation ? Ces questions sont controversées.

Certains affirment que la décision d'une famille de choisir un embryon sain et d'éliminer celui qui présente une mutation génétique néfaste ne relève pas de l'eugénisme car elle est limitée à un individu ou à une famille et n'aura pas d'impact sur une population plus large. Cependant, le choix du patient ou de sa famille peut être influencé par la disponibilité des traitements médicaux et les contraintes sociétales^.4

Nous savons très peu de choses sur les gènes qui nous rendent plus intelligents, plus grands ou plus forts ; toutes ces caractéristiques sont multifactorielles et résultent de la combinaison de notre génome et de notre environnement. Si nous essayions de modifier notre ADN pour en améliorer les qualités, nous devrions procéder à plusieurs modifications à la fois sans pouvoir en prédire correctement les effets.

La communauté scientifique s'accorde largement à dire que l'édition de la lignée germinale, en particulier les utilisations non médicales, devrait être interdite et qu'une grande consultation publique devrait avoir lieu avant le lancement de toute application. Lorsque l'utilisation de l'édition du génome à des fins thérapeutiques est approuvée, une structure de supervision appropriée doit être mise en place pour éviter qu'elle ne soit utilisée à mauvais escient^.5,6

Prénom Deuxième Nom, Titre complet, Revue, Date

2. Beth Baker, L'éthique de la modification du génome humain, BioScience, 2016.

3. S. Hostiuc, éd. L'éthique clinique au carrefour des technologies génétiques et reproductives, 2018.

4. C.J . Epstein, La génétique moderne est-elle le nouvel eugénisme ? Genet Med. 2003

5. Beth Baker, L'éthique de la modification du génome humain, BioScience, 2016.

6. J.H. Wang, R. Wang, et al, Public attitudes toward gene therapy in China, MolecularTherapy-Methods & Clinical Development, 2017.