Acylation

Qu'est-ce qu'une acylation ?

Dans les réactions d'acylation, nous introduisons le groupe acyle, \( -RCO- \) , à une autre molécule. Le groupe acyle provient d'une molécule appelée agent d'acylation. Les agents d'acylation les plus courants sont les chlorures d'acyle et les anhydrides d'acide. Les chlorures d'acyle et les anhydrides d'acide sont tous deux des exemples de dérivés d'acide.

Groupement acyle

Si tu prends un acide carboxylique et que tu échanges le groupe hydroxyle \( (-OH) \) contre un atome de chlore, tu obtiens un chlorure d'acyle. Ils ont la structure générale \( RCOCl \) . Leur groupe Z est un atome de chlore.

D'autre part, si tu prends deux acides carboxyliques et que tu les réunis en utilisant un atome d'oxygène de l'un de leurs groupes hydroxyle (en libérant de l'eau au cours du processus), tu obtiens un anhydride d'acide. Ils ont la structure générale \( RCOOCOR' \) .

On peut penser que les anhydrides d'acide ont deux groupes fonctionnels acyle, mais pour les besoins de ces réactions, il est beaucoup plus facile de considérer le groupe \( -OCOR' \) comme leur groupe \( Z \) .

Fig.1- La structure générale des dérivés d'acide.

Dans cette explication, nous allons nous concentrer sur la façon dont les dérivés d'acide réagissent dans deux types différents de réactions d'acylation :

• Les réactions d'addition-élimination nucléophile avec l'eau, les alcools, l'ammoniac et les amines primaires.
• L'acylation de Friedel-Crafts du benzène, qui est une réaction de substitution électrophile.

Réaction d'acylation

Pour commencer, concentrons-nous sur l'acylation par addition-élimination nucléophile. Ces réactions impliquent des dérivés d'acides et un nucléophile spécifique : soit de l'eau, un alcool primaire, de l'ammoniac ou une amine primaire.

Les dérivés d'acides sont des molécules polaires. Ils contiennent un atome d'oxygène partiellement chargé négativement et un atome de carbone partiellement chargé positivement :

Fig.2- polarité des dérivés d'acide.

Cela signifie que les dérivés d'acide peuvent être attaqués par des nucléophiles.

Les nucléophiles courants sont l'eau, les alcools, l'ammoniac et les amines primaires. En tant que nucléophiles, ils sont attirés par les zones de déficit en électrons. Dans ce cas, ils sont attirés par l'atome de carbone partiellement chargé positivement du dérivé de l'acide, et ils réagissent dans une réaction d'addition-élimination nucléophile d'acylation. Cette réaction a un mécanisme en deux étapes :

• Dans la première étape, le nucléophile s'ajoute au dérivé d'acide pour former un intermédiaire.
• Dans la deuxième étape, le groupe Z est éliminé de la molécule intermédiaire.

Globalement, un des atomes d'hydrogène du nucléophile est échangé contre les groupes acyles du dérivé de l'acide.

Voyons maintenant des exemples de réactions d'addition-élimination nucléophiles avec chacun de ces nucléophiles. Nous verrons comment ils réagissent avec les chlorures d'acyle et les anhydrides d'acide et nous apprendrons le mécanisme et les produits de chaque réaction.

Acylation de l'eau

La première série de réactions que nous allons examiner fait intervenir l'eau comme nucléophile.

Acylation de l'eau : mécanisme

Pour commencer, examinons la réaction entre un chlorure d'acyle et l'eau. Il s'agit probablement de la plus simple des réactions d'acylation par addition-élimination nucléophile et elle te montre le mécanisme général de la réaction. Elle produit un acide carboxylique \( (RCOOH) \) et de l'acide chlorhydrique \( (HCl) \) .

Voici l'équation globale :

$$ RCOCl + H_2O \rightarrow RCOOH + HCl $$

Anhydrides d'acide

Les anhydrides d'acide sont produits par une réaction d'élimination entre deux acides carboxyliques. La réaction d'un anhydride d'acide avec l'eau dans une réaction d'addition-élimination nucléophile est simplement l'inverse - elle réforme les deux molécules d'acide carboxylique.

Voici l'équation générale :

$$ (RCO)_2O + H_2O \rightarrow 2RCOOH $$

Par exemple, la réaction de l'anhydride éthanoïque avec l'eau produit deux molécules d'acide éthanoïque.

Fig.4- La réaction d'acylation entre l'anhydride éthanoïque et l'eau.

Encore une fois, voici l'équation :

$$ (CH_3CO)_2O + H_2O \rightarrow 2CH_3COOH $$

Acylation de l'alcool

La réaction d'acylation entre des dérivés d'acides et un alcool primaire est très similaire à leur réaction avec l'eau. Lorsque tu dessines ton mécanisme, il suffit de remplacer l'un des atomes d'hydrogène de la molécule d'eau par un groupe alkyle. Cette réaction se produit également avec le phénol.

Chlorure d'acyle

La réaction d'un alcool primaire avec un chlorure d'acyle produit un ester \( (RCOOR') \) et de l'acide chlorhydrique \( (HCl) \) . Voici l'équation :

$$RCOCl + R'OH \rightarrow RCOOR' + HCl $$

Prenons l'exemple du chlorure d'éthanoyle et du méthanol. La réaction produit de l'acide chlorhydrique et de l'éthanoate de méthyle \( (CH_3COOCH_3) \) .

Fig.5- Mécanisme de l'acylation par addition élimination nucléophile du méthanol à l'aide du chlorure d'éthanoyle.

Acylation d'alcools primaires avec des anhydrides d'acide

La réaction des anhydrides d'acide avec un alcool primaire produit un ester et un acide carboxylique :

$$ (RCO)_2O + R'OH \rightarrow RCOOR' + RCOOH $$

Par exemple, lorsque nous faisons réagir l'anhydride éthanoïque avec le méthanol, nous obtenons également de l'éthanoate de méthyle. Cependant, le second produit est un acide carboxylique basé sur l'anhydride d'acide. On obtient ici l'acide éthanoïque \( (CH_3COOH) \) :

$$ (CH_3CO)_2O + CH_3OH \rightarrow CH_3COOCH_3 + CH_3COOH $$

Fig.6- La réaction entre le méthanol et l'anhydride éthanoïque.

Acylation de l'ammoniac

La réaction de dérivés d'acides avec l'ammoniac produit un amide et un sel d'ammonium. Cette réaction utilise le même mécanisme que les deux réactions ci-dessus, mais il y a une étape supplémentaire impliquant une molécule supplémentaire d'ammoniac.

Acylation de l'ammoniac avec des chlorures d'acyle

La réaction de l'ammoniac avec un chlorure d'acyle produit un amide et de l'acide chlorhydrique. Cependant, l'acide chlorhydrique réagit ensuite avec une molécule supplémentaire d'ammoniac pour produire du chlorure d'ammonium \( (NH_4Cl) \) :

$$ RCOCl + 2NH_3 \rightarrow RCONH_2 + NH_4Cl $$

Regarde la réaction entre le chlorure d'éthanoyle et l'ammoniac. La réaction initiale produit de l'éthanamide \( (CH_3CONH_2) \) et de l'acide chlorhydrique ; l'acide chlorhydrique réagit ensuite avec une autre molécule d'ammoniac pour produire du chlorure d'ammonium.

La réaction globale se déroule entre le chlorure d'éthanoyle et deux molécules d'ammoniac, produisant de l'éthanamide et du chlorure d'ammonium.

L'autre produit de cette réaction est ce que l'on appelle un amide. Un amide est une molécule organique qui contient le groupe amine \( (NH_2) \) à côté du groupe carbonyle \( (C=O) \) .

Acylation de l'ammoniac avec des anhydrides d'acide

Si l'on fait réagir un anhydride d'acide avec un excès d'ammoniac, on obtient à nouveau un amide. La réaction initiale produit également un acide carboxylique. Cependant, une deuxième molécule d'ammoniac réagit avec l'acide carboxylique pour produire un sel d'ammonium.

Voici l'équation :

$$ (RCO)_2O + 2NH_3 \rightarrow RCONH_2 + RCOONH_4 $$

Par exemple, la réaction entre l'anhydride éthanoïque et l'ammoniac produit de l'éthanamide \( (CH_3CONH_2) \) et de l'éthanoate d'ammonium \( (CH_3COONH_4 ) \) :

$$ (CH_3CO)_2O + 2NH_3 \rightarrow CH_3CONH_2 + CH_3COONH_4 $$

Fig.8- La réaction entre l'anhydride éthanoïque et l'ammoniac.

N-acylation des amines primaires

Beaucoup d'informations nouvelles t'ont été données, mais il nous reste à examiner un autre type de réaction d'acylation par addition-élimination nucléophile : la réaction de dérivés d'acides avec des amines primaires. Cette réaction est très similaire à leurs réactions avec l'ammoniac - lorsque tu dessines le mécanisme, il suffit de remplacer l'un des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par un groupement \( R \).

La réaction produit un amide N-substitué et un sel d'ammonium différent.

Acylation d'amines primaires avec des chlorures d'acyle

Si tu fais réagir un chlorure d'acyle avec une amine primaire, tu obtiens un amide N-substitué et un sel d'ammonium :

$$ RCOCl + 2 NH_2R' \rightarrow RCONHR' + R'NH_3Cl $$

La réaction du chlorure de propanoyle \( (CH_3CH_2COCl) \) avec la méthylamine \( (NH_2CH_3) \) donne le N-méthylpropanamide \( (CH_3CH_2CONHCH_3) \) et le chlorure de méthylammonium \( (CH_3NH_3Cl) \) :

$$CH_3CH_2COCl + 2NH_2CH_3 \rightarrow CH_3CH_2CONHCH_3 + CH_3NH_3Cl $$

Il y a beaucoup de groupes \( R \) et de chaînes de carbone différents impliqués dans cette réaction, et nous les avons donc mis en évidence dans le diagramme ci-dessous pour t'aider à comprendre un peu mieux le processus.

Fig.9- La réaction entre le chlorure de propanoyle et la méthylamine. Les groupes R sont mis en évidence, afin que tu puisses mieux comprendre la réaction.

Acylation d'amines primaires avec des anhydrides d'acide

Si tu fais réagir un anhydride d'acide avec une amine primaire, tu obtiens un amide N-substitué et un sel d'ammonium différent :

$$ (RCO)_2O + 2NH_2R' \rightarrow RCONHR' + R'NH_3OCOR$$

La réaction de l'anhydride propanoïque \( ((CH_3CH_2CO)_2O) \) avec la méthylamine produit également du N-méthylpropanamide. La réaction initiale produit également un acide carboxylique basé sur le dérivé de l'acide. Comme nous avons commencé par l'anhydride propanoïque, nous produisons de l'acide propanoïque. Celui-ci réagit ensuite avec une autre molécule de méthylamine pour produire un autre sel d'ammonium. Ici, nous produisons du propanoate de méthylammonium \( (CH_3NH_3OCOCH_2CH_3) \) :

$$ (CH_3CH_2CO)_2O + 2NH_2CH_3 \rightarrow CH_3CH_2CONHCH_3 + CH_3NH_3OCOCH_2CH_3 $$

Fig.10- La réaction entre l'anhydride propanoïque et la méthylamine. Les groupes R sont mis en évidence.

Comparaison des réactions d'acylation d'addition-élimination nucléophile

Ouf - tu as réussi !

Le tableau suivant devrait t'aider à consolider tes nouvelles connaissances sur les réactions d'acylation par addition-élimination nucléophile. Choisis simplement un dérivé d'acide et un nucléophile, et lis le tableau pour trouver tes produits.

Facteurs affectant l'acylation

Certaines réactions d'acylation par addition-élimination nucléophile se produisent beaucoup plus rapidement que d'autres. Cela est dû à de nombreux facteurs différents.

• La charge partielle de l'atome de carbone.
• Le groupe Z du dérivé de l'acide.
• La force du nucléophile impliqué.

Charge partielle

Comme nous l'avons vu plus haut, l'atome de carbone du dérivé de l'acide qui est relié à l'atome d'oxygène et au groupe Z est partiellement chargé négativement. L'intensité de cette charge partielle varie en fonction du degré d'électronégativité du groupement Z. Un groupe Z plus électronégatif attirera plus fortement la paire d'électrons partagée vers lui, augmentant ainsi la charge positive partielle de l'atome de carbone.

Imagine une lutte à la corde entre toi et ton ami. Un morceau de tissu noué au milieu de la corde représente la paire d'électrons partagée impliquée dans la liaison covalente entre vous deux. Si tu es beaucoup plus fort que ton ami, tu seras capable de tirer la corde et le tissu vers toi. Tu as attiré les électrons vers toi. On peut dire que tu es plus électronégatif que ton ami. Ton ami est donc déficitaire en électrons et donc partiellement chargé positivement. Un atome de carbone avec une charge plus élevée sera attaqué par les nucléophiles beaucoup plus facilement, car les nucléophiles sont chargés négativement ou partiellement négativement.

Capacité de départ du groupe Z

Certains groupes Z sont de meilleurs groupes de départ que d'autres. Cela augmente leur réactivité. Nous n'essaierons pas d'en expliquer les raisons ici, mais cela implique des choses comme l'électronégativité, la taille et la résonance.

Toutefois, tu dois savoir que les ions chlorure sont un bien meilleur groupe partant que les ions carboxylate, de sorte que les chlorures d'acyle sont plus réactifs que les anhydrides d'acide. Ainsi, toutes les réactions d'addition-élimination nucléophiles impliquant des chlorures d'acyle ont lieu à température ambiante et sont extrêmement exothermiques, alors que celles impliquant des anhydrides d'acide doivent être chauffées doucement.

Force du nucléophile

Les nucléophiles plus forts attaqueront plus facilement l'atome de carbone partiellement chargé du dérivé acide que les nucléophiles plus faibles. Là encore, cela est dû à des facteurs que nous n'allons pas essayer d'expliquer maintenant, mais qui incluent la charge et la basicité.

Nous avons exploré les réactions entre les dérivés d'acides et quatre nucléophiles différents. Ces nucléophiles ont tous une force différente. Leurs forces relatives sont indiquées ci-dessous :

$$ amine \space primaire > ammoniac > alcool \space primaire > eau$$

Les réactions d'acylation impliquant une amine primaire se produisent donc beaucoup plus rapidement que celles impliquant de l'eau.

Acylation de Friedel-Crafts

Tu te souviens que nous avons dit qu'il y avait deux types de réactions d'acylation ? La seconde est connue sous le nom d'acylation de Friedel-Crafts. Elle est utilisée pour ajouter le groupe acyle à des molécules aromatiques telles que le benzène.

Comme dans les réactions d'acylation par nucléophile, l'acylation de Friedel-Crafts fait intervenir des dérivés d'acide. Mais cette réaction diffère, car elle utilise un mécanisme de substitution électrophile. Elle utilise également un catalyseur, le chlorure d'aluminium (III) \( (AlCH_3 )\).

La réaction globale comporte plusieurs étapes :

• Le dérivé acide réagit avec le catalyseur pour former un électrophile.
• L'électrophile est attiré par le cycle d'électrons délocalisés de la molécule aromatique.
• L'électrophile se lie à la molécule aromatique, ce qui entraîne la rupture d'une des liaisons hydrogène de la molécule aromatique.
• L'ion hydrogène libéré est utilisé pour régénérer le catalyseur.
• Globalement, on remplace l'électrophile par un atome d'hydrogène.

Les produits dépendent du dérivé d'acide utilisé. Nous produisons toujours une cétone aromatique de structure \( C_6H_5COR \) ; nous nommons ces molécules en utilisant le préfixe \( phényl- \) .

Nous produisons également la molécule \( HZ \), où \( Z \) est le groupe \( Z \) du dérivé de l'acide. Cela signifie que si notre dérivé d'acide est un chlorure d'acyle, nous produisons aussi de l'acide chlorhydrique \( (HCl) \) . En revanche, si notre dérivé acide est un anhydride d'acide, nous produisons ainsi un acide carboxylique \( (RCOOH) \).

Fig.11- Acylation de Friedel-Crafts du benzène.

Acylation du toluène

Effet d'orientation

Dans la molécule de toluène, le groupe méthyle est considéré comme un substituant, ce qui influence l'entrée de l'autre groupe.

Le groupe méthyle est un groupe donneur d'électrons. Par suite, il augmente la densité électronique dans la région du benzène par hyperconjugaison.

Fig.12- Toluène.

Le groupe méthyle augmente la densité électronique en positions ortho et para dans la molécule de toluène.

Fig.13- la densité électronique en positions ortho et para dans la molécule de toluène.

Les positions ortho et para deviennent riches électroniquement en raison de la présence du groupe méthyle. Pour cette raison, le groupe méthyle est dit groupe directeur ortho para.

Ce groupe est également connu sous le nom de groupe activateur du cycle benzénique.

Réaction du toluène avec le chlorure d'éthanoyle

Le toluène est traité avec un chlorure d'acyle comme le chlorure d'éthanoyle en présence de chlorure d'aluminium anhydre.

Fig.14- Acylation du toluène

Le \( CH_3COCl \) produit l'éthanol-cation \( CCH_3CO^+ \) qui attaque le cycle benzénique.

En même temps, les atomes d'hydrogène du cycle benzénique partent en tant qu'électrophile \( H^+ \) .

Produits

Cette réaction est appelée réaction de substitution électrophile lorsque l'électrophile attaque le cycle benzénique.

Généralement, le groupe méthyle du toluène dirige les nouveaux groupes vers les positions \( 2 \) et \( 4 \) (en supposant que le groupe méthyle soit en position :

• Si l’électrophile attaque la position ortho, alors le produit obtenu est 2-méthylphényléthanone.
• Si l'électrophile attaque la position para, alors le produit obtenu est 4-méthylphényléthanone.

En raison de l'encombrement stérique en position ortho, le produit para (4-méthylphényléthanone) est le produit majoritaire.

Utilisations de l'acylation

Nous allons maintenant examiner certaines des utilisations de l'acylation.

Tout d'abord, tu remarqueras que la réaction de chlorures d'acyle ou d'anhydrides d'acide avec un alcool produit un ester. Nous pouvons également fabriquer des esters en faisant réagir un acide carboxylique avec un alcool dans une réaction d'estérification. Cette réaction est réversible, alors que l'acylation essaie d'aller jusqu'au bout. C'est pourquoi l'acylation est souvent préférée à l'estérification, car elle donne un meilleur rendement. Cependant, le choix des dérivés de l'acide est important. Nous avons tendance à utiliser un anhydride d'acide plutôt qu'un chlorure d'acyle pour fabriquer des esters pour les raisons suivantes :

• C'est moins cher.
• C'est une réaction plus lente et mieux contrôlée.
• Elle ne produit pas d'acide chlorhydrique, qui est un gaz corrosif.

Les esters sont des éléments importants de nombreux parfums et cosmétiques, grâce à leurs odeurs fruitées.

De même, l'acylation de l'ammoniac ou des amines primaires produit des amides. Ces derniers constituent des étapes utiles dans la préparation de nombreux produits pharmaceutiques.

Exemples : acylation

Un autre exemple d'une importante réaction d'acylation est la production d'aspirine. L'aspirine est fabriquée en faisant réagir un composé connu sous le nom d'acide 2-hydroxybenzoïque, d'acide 2-hydroxybenzènecarboxylique ou simplement d'acide salicylique, avec l'anhydride éthanoïque. Le -hydroxy- dans le nom de l'acide 2-hydroxybenzoïque indique que cette molécule contient un groupe hydroxyle \( (-OH) \) . L'acide 2-hydroxybenzoïque est donc un alcool primaire. Sa réaction d'acylation avec l'anhydride éthanoïque produit de l'aspirine - un ester - et de l'acide éthanoïque.

Fig.15- La structure squelettique de l'aspirine¹.